O drama é centrado em uma guerra entre os velhos e os novos deuses. Os seres bíblicos e mitológicos estão perdendo cada vez mais fiéis para novos deuses, que refletem o amor da sociedade por dinheiro, tecnologia, celebridades e drogas.
Poucos dias depois de sair da prisão, após a morte de sua esposa, Shadow Moon conhece o enigmático Mr. Wednesday e é recrutado para ser seu guarda-costas.
Mr. Wednesday inicia o recrutamento para a próxima batalha. Shadow Moon viaja com ele para Chicago e aceita entrar em um arriscado jogo de damas com o velho deus eslavo Czernobog.
Shadow questiona as condições de seu emprego quando Mr. Wednesday conta sobre seu plano de roubar um banco (já que, naturalmente, todo exército precisa de uma fonte de renda).
A vida e a morte de Laura Moon são exploradas, alternando o passado e o presente: como ela conheceu Shadow, como ela morreu e como exatamente ela foi parar na beira da cama do seu quarto de hotel.
Shadow tenta se resolver com sua esposa morta e infiel, mas o dramático reencontro é interrompido quando ele e Mr. Wednesday são sequestrados pelos Novos Deuses.
Fugitivos após a demonstração de poder dos Novos Deuses, Shadow e Mr. Wednesday buscam refúgio seguro com um dos mais velhos amigos de Mr. Wednesday – Vulcan, o Deus do Fogo e do Ardor.
Após o repentino fim de sua breve reunião com Shadow, Laura apela a um companheiro de viagem improvável para encontrar o caminho de volta à vida e a Shadow. O passado longo, sinuoso e muitas vezes trágico de Mad Sweeney é revelado.
Nas vésperas da guerra, Mr. Wednesday precisa recrutar mais um Deus Antigo: Ostara, Easter (nome de solteira) – a Deusa da Aurora. Mas será preciso uma boa lábia para convencê-la, e aí entra Mr. Nancy.
Após o confronto na festa de Easter, Mr. Wednesday continua sua busca para convencer os Velhos Deuses a se juntarem à guerra, acompanhado de Shadow, Laura e Mad Sweeney. Enquanto isso, Mr. World planeja sua vingança e Technical Boy procura Mídia.
Prometendo vingar a morte de um Velho Deus amado, o Sr. Wednesday se prepara para uma grande batalha. Enquanto isso, Laura e Mad Sweeney perseguem a luz enfraquecida de Shadow. Shadow encontra um associado do Sr. World.
Rastreado por Mr. World, Shadow chega a Cairo, graças à carona de Sam Black Crow. Mr. Wednesday obtém a ajuda de Laura para forjar uma aliança poderosa. Mr. World apresenta Technical Boy para Nova Mídia e lhes atribui uma tarefa muito importante.
Shadow e Mr. Wednesday fazem uma reunião secreta em St. Louis, Bilquis chega a Cairo.
Shadow conhece os caminhos dos mortos com a ajuda de Ibis e Nancy. Em Nova Orleans, Mad Sweeney apresenta Laura a velhos amigos que compartilham o mundo de cura vodu. O Mr. Wednesday embarca em uma viagem com Salim e Jinn.
Shadow e Mr. Wednesday procuram Dvalin para consertar a lança Gungnir. Mas antes que o anão grave as runas de guerra, ele exige um poderoso artefato em troca. Na jornada, Wednesday conta a Shadow a história de Donar, o Grande.
Em Cairo, o Sr. Wednesday confia Gungnir a Shadow .Mad Sweeney relembra sua jornada pelo tempo enquanto aguarda sua batalha prometida.Mais uma vez, ele avisa Shadow sobre Wednesday.
Shadow é atormentado por acontecimentos recentes. Aqueles que permaneceram testemunham o poder de Nova Mídia e a nação é envolvida em um estado de pânico provocado por Mr. World.
Um encontro com o deus Wisakedjak deixa Shadow com uma profecia sobre seu destino.
Shadow vai para Chicago para uma reunião dos Velhos Deuses no Koliada, um festival eslavo ancestral. No Koliada, Wednesday reaproxima-se do seu amigo mais antigo e Salim sofre devido ao fim inesperado da sua relação com Jinn.
Shadow acredita que Bilquis pode estar em perigo. Wednesday descobre o paradeiro de seu antigo amor e decide livrá-la de um inescrupuloso antagonista. Ao mesmo tempo, uma impaciente Laura é forçada a confrontar seu passado conturbado no purgatório.
Shadow e Garoto Técnico juntam-se para procurar Bilquis. Ao visitar uma famigerada gangue de motoqueiros, Wednesday encontra um rosto familiar. Laura aprende sobre seu destino e sobre poderosos inimigos determinados a evitar que ela o concretize.
Shadow explora propósito, destino e identidade com uma recém iluminada Bilquis enquanto o Garoto Técnico enfrenta uma crise de identidade. Em seus esforços para libertar Deméter, Wednesday pede a um relutante Shadow que o auxilie em uma nova trapaça.
Ainda que seu passado o siga a Lakeside, Shadow acomoda-se e constrói relacionamentos com os residentes da cidade. Laura e Salim continuam a caçar Wednesday, que tenta uma artimanha final para conquistar Deméter.