Sherlock Holmes (Will Ferrell) e seu fiel parceiro Watson (John C.Reilly) precisam impedir o maior dos planos malignos de Moriarty (Ralph Fiennes): assassinar a rainha da Inglaterra.
Sherlock Holmes
Dr. John Watson
Dr. Grace Hart
Mrs. Martha Hudson
Inspector Lestrade
Millie
Queen Victoria
Prof. James Moriarty / Jacob Musgrave
Brawn
PC Smalls
Diretor